۲۶مه ۲۰۲۵- میتوکندری ها نیروگاه های سلول هستند، به این معنی که آنها غذایی را که می خوریم به نوعی انرژی که سلول های ما می توانند از آن استفاده کنند، تبدیل می نمایند. اما وقتی استرس، فرآیندی را که میتوکندری ها برای حفظ کیفیت خود استفاده می کنند، مختل می کند، به قطعات بی فایده ای تبدیل می شوند و به زوالی می روند که از سلولی به سلول دیگر گسترش می یابد و طیف وسیعی از بیماری های انسانی را ایجاد می کند. همانطور که محققان در مورد تأثیرات میتوکندری های سرکش بر سلامت بیشتر می دانند، به دنبال راه هایی برای پیشگیری یا درمان آنها بوده اند.
اکنون محققان آزمایشگاه شتاب دهنده ملی SLAC وزارت انرژی و دانشگاه استنفورد، می گویند که راهی برای محافظت از میتوکندری در برابر استرس ناشی از قرار گرفتن در معرض یک مولکول بسیار واکنش پذیر به نام پراکسید هیدروژن پیدا کرده اند. این نوع خاص از آسیب با بیماری های عصبی مانند پارکینسون و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS)، بیماری قلبی، دیابت، بیماری التهابی روده و سرطان و موارد دیگر مرتبط است. محققان گزارش دادند که در آزمایش هایی با سلول های کلیه انسان، افزودن یک مولکول کوچک به نام SP11 به میتوکندری های تکه تکه شده، آنها را دوباره سالم و کامل کردند.
این تیم کار خود را در گزارشی در تاریخ ۶مه در Nature Communications شرح داد و دانشگاه استنفورد، SP11 را به عنوان یک کاندیدای بالقوه برای توسعه دارو، ثبت اختراع کرده است.
پرفسور داریا موچلی-روزن، استاد استنفورد و نویسنده ارشد این گزارش که تحقیقاتش در مورد شیمی پروتئین ها منجر به تولید داروهای بالقوه و موفق شده است، گفت: "اگر بتوانیم میتوکندری ها را در شکل اولیه خود نگه داریم، واقعاً می توانیم به درمان بسیاری از بیماری های مزمن انسانی از جمله دیابت کمک کنیم. به همین دلیل است که ما این پروژه را آغاز کردیم."
نه فقط یک نیروگاه
اگرچه میتوکندری ها بیشتر به خاطر تولید انرژی شناخته می شوند، اما این تنها نقش آنها نیست. پرفسور موچلی-روزن، گفت: " این اندامک بسیار حیاتی است و کارهای زیادی را به عهده دارد، به عنوان مثال، آنها مسئول ساخت برخی از بلوک های سازنده مولکولی سلول و کشتن عمدی سلول هایی هستند کهDNA آنها آسیب دیده است."
برای مدت طولانی، دانشمندان تصور می کردند که میتوکندری ها به سلول های میزبان خود محدود می شوند، اما اخیراً کشف کرده اند که این درست نیست.
پرفسور موچلی-روزن، افزود: حالا می دانیم که میتوکندری ها می توانند از یک سلول خارج شده و وارد سلول دیگری شوند. وقتی میتوکندری های بد، این کار را با یک سلول سالم انجام می دهند، می توانند آن را از بین ببرند. وقتی میتوکندری های سالم، این کار را با یک سلول بیمار انجام می دهند، می توانند به بهبود آن کمک کنند.
هفده سال پیش، پرفسور موچلی-روزن و همکارانش با کمک یک میکروسکوپ و بررسی سلول های یک موش صحرایی مبتلا به فشار خون بالا، کشف کردند که میتوکندری ها به قطعات کوچک تقسیم شده اند. این امر تلاشی را برای فهمیدن اینکه چه اتفاقی می افتد و چگونه می توان از آن جلوگیری یا آن را اصلاح کرد، آغاز کرد.
کنترل شکافت
دکتر سومان پوکرل، که در زمان رهبری این مطالعه دانشجوی دکترا در SLAC و استنفورد بود، گفت: میتوکندری ها اغلب به صورت لوبیاهای ژله ای کوچکی به تصویر کشیده می شوند که شکل آنها هرگز تغییر نمی کند. اما در زندگی واقعی، آنها یک شبکه فیبریل مانندِ همیشه در حال تغییر را تشکیل می دهند. هزاران عدد از آنها هسته ی هر سلول را احاطه کرده اند و دائماً در حال تقسیم و ادغام با یکدیگر هستند. میتوکندری ها برای سالم ماندن، افزایش تعداد و تولید انرژی کافی، باید تعادل بین تقسیم و ادغام را حفظ کنند.
در میتوکندری های سالم، پروتئینی به نام Drp1 به غشای میتوکندری متصل می شود و تقسیم را از طریق پروتئین واسطه ای به نام Mff آغاز می کند. اما وقتی میتوکندری ها سیگنال های پریشانی ارسال می کنند - برای مثال، اگر توسط یک مولکول اکسیژن فعال مانند پراکسید هیدروژن مورد حمله قرار گرفته باشند و نتوانند آسیب را به سرعت کافی ترمیم کنند- Drp1 به پروتئینی به نام Fis1 متصل می شود و در عوض از آن به عنوان واسطه استفاده می کند.
پروتئین Fis1، در مخمر، فرایند شکافت میتوکندری را هدایت می کند، اما در انسان ها تنها مشکلاتی ایجاد می کند. این پروتئین، فرایند طبیعی تقسیم میتوکندری ها را مختل کرده و آن ها را به قطعات نامنظم تبدیل می کند که به بخش های کوچکتری تجزیه شده و انرژی کافی تولید نمی کنند.
دکتر پوکرل، گفت: یکی از راه حل های آشکار این بود که اتصال Drp1 به Fis1 مسدود شود، اما این امکان پذیر نبود زیرا Drp1 برای عملکردهای دیگری از جمله تقسیم سلولی طبیعی ضروری است. علاوه بر این، سطح مولکول Fis1 فاقد جایگاه مشخصی است که بتواند پذیرای یک دارو باشد، به این معنی که هر دو عملاً غیرقابل درمان با دارو هستند.
اما دکتر پوکرل فکر کرد که مولکول های Fis1 که به حالت فعال تخریب کننده ی میتوکندری رسیده اند، ممکن است جایگاهی داشته باشند که یک مولکول دارویی بتواند در آن ها قرار گیرد تا از آسیب جلوگیری کند یا آن را معکوس کند.
پاشنه آشیل پنهان
یافتن این نقطه ضعف و یک داروی بالقوه برای هدف قرار دادن آن، نیازمند بیش از سه سال کار بود که دکتر پوکرل با پرفسور موچلی-روزن و پروفسور سویچی واکاتسوکی از SLAC/استنفورد به عنوان مشاوران دکترای خود، به همراه همکارانش گوانگبئوم هئو از استنفورد، ایریمپان متیوز و تسوتومو ماتسویی از منبع نور تابش سینکروترون استنفورد (SSRL) در SLAC و شون یوکوی و آیوری میتسوتاکه از دانشگاه میجی در ژاپن، انجام داد.
از طریق دورهای مکرر شبیه سازی های کامپیوتری، آزمایش های بیوشیمیایی، کریستالوگرافی اشعه ایکس و پراکندگی در SSRL و سایر تکنیک ها، محققان دریافتند که چگونه Fis1 در پاسخ به استرس اکسیداتیو تغییر شکل می دهد.
واکاتسوکی گفت: "فرآیند پاسخ به استرس Fis1 بسیار پیچیده بود و برای درک آن، تلاش های چند رشته ای گسترده ای لازم بود."
ابتدا، یکی از شش جزء مارپیچ Fis1، باز می شود و کمی دور می شود. وقتی این اتفاق می افتد، یک جایگاه واحد در Fis1 به نام Cys41 در معرض دید قرار می گیرد. این جایگاه نوعی اسید آمینه به نام سیستئین است که می تواند آسیب اکسیداتیو سلول را حس کند و بنابراین یک هدف بالقوه برای داروها است.
سپس این جایگاه های Cys41 جفت مولکول های Fis1 را به هم متصل می کنند و این پیکربندی جفت به آنها اجازه می دهد تا Drp1 را بگیرند و فرآیند شکافت غیرطبیعی را که میتوکندری را به صورت قطعاتی رها می کند، آغاز کنند.
واکاتسوکی گفت: اگر دارویی پیدا شود که به Cys41 متصل شود و از تشکیل جفت مولکول های Fis1 جلوگیری کند، می تواند از تکه تکه شدن میتوکندری ناشی از استرس جلوگیری کند.
محققان 6000 مولکول را برای یافتن مولکولی که با جایگاه Cys41 مطابقت داشته باشد، غربالگری کردند و در نهایت به یک مورد منطبق رسیدند و آن مولکول SP11 بود. وقتی آنها SP11 را به سلول های کلیه ی انسان در محیط کشت اضافه کردند که میتوکندری های آنها بر اثر قرار گرفتن در معرض پراکسید هیدروژن تخریب شده بود، میتوکندری ها به حالت طبیعی بازگشتند.
تیم تحقیقاتی در گزارش خود خاطرنشان کرد که SP11 شامل ترکیبی به نام فنوتیازین است که به یک "کلاهک" شیمیایی متصل است - بخشی که می تواند در یک پاکت مولکولی قرار گیرد و به Cys41 متصل شود. آنها افزودند: چندین داروی مبتنی بر فنوتیازین توسط سازمان غذا و دارو به عنوان درمان تهوع، استفراغ، آلرژی و بیماری های عصبی تأیید شده اند، بنابراین احتمالاً SP11 نیز خواص شبه دارویی خوبی دارد. مانند همه داروها، برای تطبیق SP11 با درمان ایمن بیماری های خاص، به تحقیق و توسعه بسیار بیشتری نیاز است.
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20250526/Researchers-find-way-to-protect-mitochondria-from-stress-induced-damage.aspx